Kumpulan farmakologi - Antidepresan

Dadah subkumpulan dikecualikan. Aktifkan

Penerangan

Dadah yang secara khusus menghilangkan kemurungan muncul pada akhir 1950-an. Pada tahun 1957, iproniazid ditemui, yang menjadi nenek moyang sekumpulan antidepresan - inhibitor MAO, dan imipramine, berdasarkan mana antidepresan trisiklik diperolehi.

Menurut konsep moden, dalam keadaan kemurungan, terdapat penurunan penularan sinaptik serotonergik dan noradrenergik. Oleh itu, pengumpulan serotonin dan noradrenalin di otak dianggap sebagai kaitan penting dalam mekanisme tindakan antidepresan. Inhibitor MAO menyekat monoamine oxidase, enzim yang menyebabkan deaminasi oksidatif dan inaktivasi monoamine. Pada masa ini, dua bentuk MAO diketahui - jenis A dan jenis B, berbeza pada substrat yang terdedah kepada tindakannya. MAO jenis A bertanggungjawab terutamanya untuk penyahhidratan norepinefrin, adrenalin, dopamin, serotonin, tiramina, dan MAO jenis B bertanggungjawab untuk penyahmurnian feniletilamin dan beberapa amina lain. Terdapat perencatan yang kompetitif dan tidak bersaing, penghambatan yang boleh dibalikkan dan tidak dapat dipulihkan. Kekhususan substrat dapat diperhatikan: kesan utama terhadap penyahmurnian pelbagai monoamin. Semua ini mempengaruhi sifat farmakologi dan terapeutik pelbagai perencat MAO. Oleh itu, iproniazide, nialamide, phenelzine, tranylcypromine blok A MAO jenis yang tidak dapat dipulihkan, dan pirindol, tetrindol, metralindol, eprobemide, moclobemide, dan lain-lain mempunyai kesan selektif dan terbalik ke atasnya..

Antidepresan trisiklik dinamakan untuk struktur trisiklik ciri mereka. Mekanisme tindakan mereka dikaitkan dengan penghambatan pengambilan semula monotamin neurotransmitter oleh ujung saraf presinaptik, yang mengakibatkan pengumpulan mediator dalam celah sinaptik dan pengaktifan transmisi sinaptik. Antidepresan trisiklik, sebagai peraturan, secara serentak mengurangkan penyitaan pelbagai amina neurotransmitter (norepinefrin, serotonin, dopamin). Baru-baru ini, antidepresan telah dibuat yang menyekat penyerapan semula serotonin (selektif) (fluoxetine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram, dll.).

Terdapat juga yang disebut antidepresan "atipikal", yang berbeza dengan yang "khas" baik dalam struktur dan mekanisme tindakan. Terdapat persiapan struktur bi- dan empat-siklik, di mana tidak ada kesan yang jelas sama ada pada penyitaan neurotransmitter atau pada aktiviti MAO (mianserin, dll.).

Sifat umum semua antidepresan adalah kesan timoleptiknya, iaitu kesan positif pada bidang afektif pesakit, disertai dengan peningkatan mood dan keadaan mental umum. Antidepresan yang berbeza berbeza, bagaimanapun, dalam jumlah sifat farmakologi mereka. Jadi, dalam imipramine dan beberapa antidepresan lain, kesan thymoleptic digabungkan dengan yang merangsang, dan dalam amitriptyline, pipofezin, fluacizin, clomipramine, trimipramine, doxepin, komponen penenang lebih ketara. Maprotiline menggabungkan tindakan antidepresan dengan kesan kecemasan dan penenang. Inhibitor MAO (nialamide, eprobemide) mempunyai sifat merangsang. Pirlindol, menghilangkan gejala kemurungan, menunjukkan aktiviti nootropik, meningkatkan fungsi "kognitif" ("kognitif") sistem saraf pusat.

Antidepresan mendapati penggunaannya tidak hanya dalam praktik psikiatri, tetapi juga untuk rawatan sejumlah penyakit neurovegetative dan somatik, untuk sindrom kesakitan kronik, dll..

Kesan terapeutik antidepresan, baik untuk pentadbiran oral dan parenteral, berkembang secara beransur-ansur dan biasanya menampakkan diri dalam 3-10 atau lebih hari setelah permulaan rawatan. Ini disebabkan oleh fakta bahawa perkembangan kesan antidepresan dikaitkan dengan pengumpulan neurotransmitter di kawasan ujung saraf, dan dengan perubahan adaptif yang perlahan muncul dalam peredaran neurotransmitter dan kepekaan reseptor otak kepada mereka..

Perencat pengambilan serotonin selektif. Dadah, senarai tanpa preskripsi

Di antara ubat-ubatan moden yang digunakan untuk memerangi gangguan mental dan kemurungan, perhatian khusus harus diberikan kepada perencat pengambilan serotonin selektif. Ini adalah kategori ubat tertentu yang menghasilkan rangsangan saraf tinggi dan peningkatan tahap hormon perangsang pada sinaps..

Apa itu IZS?

Kategori ubat ini dikembangkan pada pertengahan abad yang lalu. Inhibitor pengambilan semula serotonin (SSRI) berbeza dengan antidepresan trisiklik - ubat psikotropik dengan struktur khas 3 kitaran.

Sifat penyembuhan persiapan SSRI didasarkan pada prinsip menyekat pengambilan semula neuron dan mediator monoamin. Reseptor saraf presinaptik menghalang penghantaran sinaptik impuls, dan perencat menghalang pengambilan norepinefrin, serotonin dan dopamin sepenuhnya.

Dalam terapi psikiatri, ubat-ubatan digunakan terutamanya hari ini, yang tindakannya bertujuan untuk menyekat pengambilan serotonin..

Sekiranya, atas sebab apa pun, penggunaan perencat trisiklik tidak mungkin, pesakit diresepkan antidepresan "atipikal" dengan formula dan mekanisme tindakan khas. Tidak seperti ubat-ubatan sebelumnya, ini mempunyai 2 dan 4 kitaran.

Antidepresan seperti itu tidak mempengaruhi aktiviti mianserin dan neurotransmitter, tetapi pada masa yang sama mempunyai kesan thymoleptic ciri ubat psikotropik, memperbaiki keadaan afektif pesakit, membantu menaikkan mood dan menstabilkan latar belakang psiko-emosi.

Inhibitor pengambilan serotonin adalah ubat yang menghasilkan beberapa kesan farmakologi sekaligus. Jadi, paroxetine dan bahan psikotropik serupa tidak hanya menyokong aktiviti serotonergik pusat, tetapi juga merangsang bahagian otak tertentu, menghilangkan perasaan depresi, tidak berguna, melankolis, putus asa, dan pemikiran bunuh diri.

Fluoxetine, doxepin dan pipofezin bertindak lebih banyak sebagai penenang, maprotiline - sebagai anxiolytic, dan pirlindole membantu meningkatkan fungsi nootropik, persepsi kognitif terhadap realiti.

Harus diingat bahawa sebarang SSRI tidak langsung menghasilkan kesan terapeutik. Bahan aktif terkumpul di dalam badan dalam beberapa hari penggunaan. Perubahan pertama dalam keadaan biasanya diperhatikan pada pesakit pada hari masuk 5-10, tanpa mengira kaedah pemberian antidepresan (oral atau parenteral).

Kesan psikotropik dicapai dengan meningkatkan kepekatan neurotransmitter pada ujung saraf dan perubahan adaptif dalam kerentanan reseptor otak.

Skop permohonan

Inhibitor serotonin banyak digunakan dalam perubatan sekarang. Sebagai tambahan kepada rawatan psikoterapi, antidepresan diresepkan kepada pesakit yang menderita gangguan neurovegetative dan somatik, sindrom kesakitan yang teruk pada penyakit kronik.

SSRI semakin termasuk dalam program terapi untuk meningkatkan libido, menghilangkan disfungsi ereksi dan masalah ejakulasi dini pada lelaki.

Mekanisme tindakan dan sifat farmakologi

Adalah mungkin untuk memahami prinsip kesan zat psikotropik dari kategori perencat selektif berdasarkan proses fisiologi asas dalam sistem saraf pusat.

Di kawasan transmisi impuls antara neurotransmitter, kemurungan kecil terbentuk di mana serotonin terkumpul. Dalam pelbagai kajian perubatan, dapat diketahui bahawa dalam tempoh kemurungan dan keadaan kegelisahan tertekan pada pesakit, reaksi serotonergik dan noradrenergik menurun..

Mekanisme tindakan perencat pengambilan serotonin selektif

Dalam mekanisme tindakan ubat psikotropik, kemampuan mereka untuk mengumpulkan hormon dan mencegah kepekatan monoamine oksidase, enzim pengoksidaan, sangat penting. Sehingga kini, diketahui mengenai kewujudan dua bentuk bahan ini, yang berbeza antara satu sama lain dengan adanya substrat.

Jenis pertama monoamine oksidase meneutralkan tindakan hormon dan neurotransmitter kumpulan utama - serotonin, dopamin, adrenalin dan bahan lain yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal dan kelenjar endokrin. Jenis kedua bertanggungjawab untuk penyahmurnian feniletilamina.

Lebih-lebih lagi, ubat-ubatan dari kategori SSRI mempromosikan penghambatan kompetitif dan tidak kompetitif dengan kesan yang boleh diterbalikkan dan tidak dapat dipulihkan..

Setelah neurotransmitter dapat menghantar dorongan, tugasnya dianggap selesai. Kebiasaannya, pembubaran itu tidak diperlukan. Tetapi jika orang tengah tidak menghilangkan diri, maklumat baru dari isyarat masuk akan disekat. Hormon yang dibelanjakan mengganggu fungsi reseptor yang lebih lengkap.

Untuk membetulkan keadaan ini, perlu mengeluarkan molekul mediator yang tidak perlu menggunakan salah satu kaedah berikut:

  • penyebaran zarah meresap;
  • pembelahan enzimatik;
  • pengambilan semula serotonin.

Semua reaksi biokimia ini kompleks dan pelbagai peringkat, tetapi kaedah pengambilan serotonin adalah proses yang dapat dipicu secara buatan dengan mengambil ubat. Terima kasih kepada ubat SSRI, molekul berlebihan ditindas dan tindakan neurotransmitter berpanjangan.

Inhibitor pengambilan semula serotonin (ubat psikotropik) dipanggil selektif kerana bertindak secara selektif.

Ubat ini merangsang aktiviti reseptor secara eksklusif untuk serotonin, yang, kerana tindakan ubat tersebut, meninggalkan selnya dan menghantar isyarat ke molekul lain yang berada dalam mod "tidak aktif". Sebaik sahaja mereka mula bertindak balas terhadap dorongan masuk, mood pesakit bertambah baik, kemurungan mereda.

Untuk jangka hayat sebatian kimia yang terlibat dalam pengambilan semula serotonin, dan penghapusannya dari badan, diperlukan sekurang-kurangnya 24 jam. Komponen aktif dikeluarkan dalam air kencing.

Apabila SSRI ditetapkan?

Sebagai tambahan kepada keadaan kemurungan, ubat-ubatan untuk menghambat neurotransmitter diresepkan untuk pesakit dengan masalah lain yang berasal dari psikoemosi..

SSRI ditetapkan untuk penggunaan kursus sekiranya berlaku gangguan seperti:

  • fobia sosial;
  • kebimbangan neurotik;
  • serangan panik yang lebih kerap;
  • gangguan obsesif-kompulsif;
  • anoreksia;
  • tekanan selepas trauma.

Dalam amalan psikiatri, antidepresan disyorkan untuk pesakit gemuk untuk mengurangkan selera makan. Petunjuk untuk mengambil perencat serotonin adalah tempoh sindrom pramenstruasi, gangguan psikoemosi sempadan, ketergantungan alkohol dan tembakau.

Hari ini, psikoterapis cenderung berbeza pendapat mengenai kesesuaian penggunaan ubat-ubatan ini. Sebilangan pakar yakin bahawa perencat selektif menunjukkan keberkesanan sebenar hanya dalam bentuk gangguan mental ringan, kemurungan dangkal yang berpanjangan, sementara yang lain tidak meragui keberkesanannya untuk sebarang tahap keadaan depresi.

Interaksi dengan ubat lain

Dengan penggunaan perencat selektif bersamaan dengan ubat-ubatan kumpulan farmakologi lain, terdapat kemungkinan komplikasi yang tinggi. Salah satunya adalah sindrom serotonin, yang merupakan keadaan yang mengancam nyawa.

Sebagai contoh, gabungan antidepresan trisiklik dan perencat selektif generasi baru hanya mungkin dilakukan sekiranya dos yang terakhir diminimumkan. Jika tidak, "koktail" ubat seperti ini akan memberi kesan toksik secara umum.

Kombinasi perencat serotonin dengan garam litium juga berbahaya, akibatnya intensiti pengambilan semula neurotransmitter meningkat, tetapi akibat negatif dari pengaruh logam berat menjadi lebih ketara.

Sekiranya anda mengambil perencat selektif pada masa yang sama dengan antipsikotik, tahap antipsikotik dalam darah akan meningkat dan meningkatkan tahap nada otot dan gangguan aktiviti motorik.

Inhibitor pengambilan semula serotonin dilarang mengambil kombinasi dengan agen antiplatelet dan antikoagulan - gabungan ubat meningkatkan risiko pendarahan pada saluran gastrointestinal.

Gabungan antidepresan dengan ubat anti-radang bukan steroid dan ubat penenang, termasuk yang berasal dari herba, dianggap tidak baik. Dilarang mengambil perencat selektif dengan etanol atau barbiturat..

Batasan dan kontraindikasi

Tidak mungkin menggunakan perencat selektif bersama ubat-ubatan kumpulan farmakologi yang dinyatakan di atas..

Di samping itu, keadaan berikut adalah kontraindikasi terhadap penggunaan antidepresan yang menyebabkan pengambilan semula serotonin:

  • kecenderungan untuk epilepsi;
  • kegagalan hati;
  • penyakit buah pinggang yang kronik;
  • patologi sistem kardiovaskular pada tahap dekompensasi;
  • mengalami strok, infark miokard;
  • neoplasma di otak.

Sebarang ubat psikotropik dilarang digunakan dalam glaukoma aktif. Pesakit diabetes mellitus juga tidak diberi antidepresan selektif.

Sekatan penggunaan ubat dalam kumpulan ini adalah ulser gastrik dan 12 ulser duodenum. Sekiranya terdapat reaksi alergi terhadap ubat, pembatalan segera diperlukan. Juga, antidepresan dikontraindikasikan pada wanita hamil dan menyusui..

Khasiat ubat

Inhibitor pengambilan semula serotonin - ubat-ubatan yang bertanggungjawab untuk berfungsi penuh dan interaksi neuron dalam sistem saraf pusat.

Terima kasih kepada ubat-ubatan jenis ini, banyak petunjuk psiko-emosi dan kognitif stabil pada pesakit:

  • mood stabil,
  • meningkatkan ingatan;
  • kesejahteraan umum meningkat;
  • selera makan dinormalisasi;
  • libido kembali.

Dari serotonin, melatonin dihasilkan - hormon yang bertanggungjawab untuk tidur sihat yang sihat. Dengan kekurangan melatonin, pesakit mungkin mengalami insomnia. Oleh itu, antidepresan SSRI terlibat secara langsung dalam menjaga tidur dan terjaga yang betul..

Nilai penting inhibitor selektif adalah termoregulasi, meningkatkan fungsi kelenjar tiroid dan pengeluaran hormon hipofisis yang merangsang tiroid. Antidepresan secara tidak langsung merangsang rembesan insulin dan triptofan.

Kesan yang sama diperhatikan setelah memakan gula-gula: mood bertambah baik kerana kenaikan gula darah dan, akibatnya, peningkatan kadar insulin, yang menyebabkan peningkatan kadar triptofan dan serotonin..

Dengan kekurangan serotonin, tanda-tanda kemurungan khas muncul, kegelisahan, mudah marah. Bioritma sesat, aktiviti sistem saraf pusat dihambat, sakit kepala berlaku. Antidepresan membantu melegakan pelbagai sindrom gangguan psikoemosi.

Kesan sampingan, keburukan

Dengan penggunaan perencat selektif jangka panjang, pesakit boleh mengalami ketergantungan terhadap ubat. Pada masa yang sama, sindrom penarikan khas bukan sahaja untuk SSRI, tetapi juga untuk antidepresan kumpulan perencat monoamine oksidase. Hasil dari penolakan satu langkah secara tiba-tiba untuk mengambil ubat lebih jauh, kemungkinan munculnya gejala tertentu..

Sindrom penarikan perencat selektif boleh bertahan selama beberapa minggu. Tempoh penarikan bergantung pada jangka hayat ubat: semakin pendek, semakin sukar bagi pesakit.

Biasanya, dengan sindrom penarikan antidepresan, manifestasi berikut berlaku:

  • kelemahan otot;
  • sakit kepala dan pening;
  • pening dan muntah;
  • cirit-birit;
  • paresthesia;
  • gegaran seluruh badan;
  • perasaan kebimbangan yang tidak masuk akal;
  • mudah marah;
  • perubahan emosi;
  • aritmia.

Sebenarnya, apabila ubat ditarik dari sejumlah perencat selektif, kemungkinan pengembalian sementara dari simptom yang sama yang menyebabkan pengambilan ubat ini tidak dikecualikan. Untuk mengelakkan sindrom penarikan, perlu berhenti menggunakan ubat secara beransur-ansur, mengurangkan dos dalam 2-3 minggu.

Sindrom Serotonin

Keadaan ini dianggap sebagai reaksi sampingan yang berpotensi berbahaya. Sindrom serotonin berlaku apabila digabungkan dengan antidepresan serotonergik, yang merangkumi perencat monoamine oksidase.

Dengan sindrom serotonin, gangguan dari sistem berikut adalah mungkin:

Dari sistem saraf pusatDari sistem saraf autonomiDari sistem neuromuskular dan muskuloskeletal
Kerengsaan dan pencerobohan, kegelisahan motor dengan latar belakang gairah emosi yang kuat, hipomania, gangguan tidur, halusinasi, kekeliruan.Gangguan dyspeptik, sakit perut, demam, berpeluh meningkat, sakit kepala, takikardia, apnea, penurunan tekanan darah.Kejang kejang, keparahan refleks, koordinasi pergerakan terganggu, perubahan gaya berjalan, paresthesia, kekakuan otot, gegaran.

Terhadap latar belakang sindrom serotonin, miopati sering berkembang, disertai dengan pemusnahan serat otot, penampilan dalam air kencing myoglobin - bahan yang terbentuk dalam proses pemecahan protein.

Akibat daripada kesan sampingan ini ialah disfungsi hati, peningkatan kepekatan kalium dalam darah, asidosis, radang paru-paru, dan kemalangan serebrovaskular. Untuk mengelakkan kemunculan sindrom serotonin, penting untuk tidak menggabungkan ubat dari perencat pengambilan serotonin terpilih yang tergolong dalam subkumpulan yang berlainan, dan mengikuti kursus rawatan dengan selang waktu sekurang-kurangnya 2 minggu.

Sekiranya timbul gejala yang menunjukkan perkembangan komplikasi ini, ubat selesai. Sekiranya tanda-tanda klinikal sindrom serotonin tidak hilang dengan sendirinya, pesakit diberi terapi simptomatik dan detoksifikasi.

Senarai ubat tanpa preskripsi

Untuk gangguan kemurungan yang teruk dan keadaan patologi lain, doktor menetapkan ubat kuat dari kumpulan SSRI. Ubat psikotropik ini hanya boleh dibeli dari farmasi dengan preskripsi..

Walaupun mereka lebih mudah ditoleransi oleh pesakit daripada antidepresan trisiklik, mereka diambil di bawah pengawasan pakar. Berdasarkan ini, perlu diperhatikan beberapa ubat yang dianggap paling selamat dan paling popular..

Inhibitor selektif dengan kesan merangsang secara perlahan mempengaruhi jiwa pesakit, memicu proses metabolik. Antidepresan seperti itu memprovokasi penghasilan adrenalin dan norepinefrin, melegakan rasa apatis dan memberi tenaga..

Prozac

Ini adalah salah satu penghambat pengambilan serotonin yang merangsang, yang diresepkan kepada pesakit dengan kemurungan pelbagai jenis, keletihan mental. Ubat ini mempunyai kesan kuat pada sistem saraf pusat, membantu menstabilkan keadaan emosi, mood yang stabil, dan menghilangkan keterbelakangan psikomotor..

Dalam komposisi Prozac, bahan aktif utama adalah bahan fluoxetine. Kos 1 paket antidepresan ini dengan 14 kapsul adalah kira-kira 550 rubel. Hari ini, farmasi menjual pelbagai generik ubat ini atau analog anggarannya (Fluoxetine, Fluval, Profluzak).

Pada permulaan terapi, dos optimum adalah 20 mg fluoxetine sehari. Selepas rawatan selama 15-20 hari, atas cadangan doktor, dos harian ubat dapat ditingkatkan hingga 80 mg. Menurut ulasan, Prozac diresepkan untuk pesakit dengan bulimia nervosa. Ubat itu sering menyebabkan kesan sampingan.

Paxil

Kesan anti-kegelisahan dicapai melalui pengambilan semula serotonin dengan paroxetine. Ubat dengan bahan aktif ini digunakan dalam rawatan kemurungan pada pesakit dari kategori umur yang berbeza. Analog Paxil, yang mempunyai sifat psikotropik yang serupa, adalah Adepress, Plizil, Reksetin.

Ubat ini boleh didapati dalam bentuk tablet. Harga Paxil sekurang-kurangnya 700 rubel. untuk 10 tablet. Ubat ini disyorkan untuk diminum 1 kali sehari semasa sarapan. Tablet, yang mengandung Paroxetine 20 mg, tidak boleh dikunyah atau dihancurkan sebelum ditelan. Paxil digunakan selama 6-8 minggu. Dengan keputusan doktor, perjalanan rawatan dapat diperpanjang.

Fluvoxamine

Inhibitor pengambilan semula serotonin adalah ubat yang membantu pesakit kembali ke kehidupan penuh melalui kesan zat aktifnya pada kawasan otak dengan reaksi kimia yang tidak seimbang.

Salah satu komponen tersebut adalah fluvoxamine. Bahan tersebut terdapat dalam sediaan dengan nama dagang Fevarin. Harga ubat dalam lingkungan 750-900 rubel. untuk 15 tablet.

Rejimen rawatan am

Inhibitor selektif dalam kebanyakan kes mudah ditoleransi oleh pesakit, tidak menyebabkan perubahan kardiotoksik, glaukoma kambuh. Tidak seperti ubat penenang, yang memprovokasi ubat penenang dan hipotensi yang teruk, SSRI dapat digunakan secara rawat jalan..

Dalam kebanyakan kes, ubat-ubatan dari kumpulan SSRI disyorkan untuk diminum sekurang-kurangnya 10-12 minggu. Kekerapan kemasukan adalah 2-3 kali sehari. Dinamika positif rawatan muncul 1-1,5 bulan setelah permulaan terapi. Dos untuk pesakit ditentukan oleh doktor, dengan mengambil kira ciri individu, keparahan penyakit, keparahan gejala, kehadiran patologi tambahan.

Sebilangan besar perencat selektif menyebabkan kemunculan reaksi buruk kerana kenyataan bahawa reseptor saraf terdapat di hampir semua organ dalaman.

Dengan latar belakang penggunaan SSRI yang berpanjangan, pesakit mengalami loya, sakit perut, gangguan najis, dan gangguan seksual. Kehadiran kesan sampingan tidak memerlukan pembetulan perubatan tambahan. Selepas menjalani rawatan, gejala negatif biasanya hilang dengan sendirinya..

Antidepresan generasi ketiga, yang merupakan perencat pengambilan serotonin, seperti ubat lain, mempunyai kekurangan dan kelebihan tertentu. Tindakan farmakologi ubat-ubatan tersebut sering ditunjukkan dengan kejayaan membetulkan latar belakang kemurungan, namun, keputusan mengenai pelantikan mereka harus dibuat oleh doktor..

Video Antidepresan

Apa yang penting untuk mengetahui mengenai antidepresan SSRI:

Perencat pengambilan serotonin selektif

Pada masa ini, untuk rawatan kemurungan, terutamanya dalam amalan pesakit luar, antidepresan yang relatif baru digunakan - perencat pengambilan serotonin selektif (SSRI), yang mempunyai kesan sampingan yang jauh lebih sedikit daripada antidepresan trisiklik, kerana kesan selektifnya terhadap metabolisme serotonin (penghambatan pengambilan selektif

SSRI diwakili oleh ubat-ubatan seperti: fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Fevarin), Sertraline (Zoloft, Stimuloton, Asentra), Paroxetine (Paxil, Rexetin), Cipramil (Citalopram, Cipralex).

Tidak seperti TCA, ciri tindakan antidepresan serotonergik adalah kesan selektifnya terhadap sistem serotonergik, yang pada awalnya dikenal pasti dalam kajian makmal (Wong D., et al., 1974; Fuller R., et al., 1977). Keberkesanan terapi kemurungan SSRI sekurang-kurangnya 65% (Mulrow D., et al., 2000)

Oleh kerana pertalian ubat ini dan metabolit aktifnya untuk reseptor serotonin, sekatan pengambilan serotonin berlaku pada tahap akhir presinaptik, sehingga meningkatkan kepekatan neurotransmitter pada celah sinaptik, yang seterusnya menyebabkan penurunan sintesis dan peredaran serotonin (Stark R., et al.,. 1985).

Tindakan selektif, tetapi tidak spesifik untuk subtipe reseptor tertentu (Stahl S., 1993) SSRI tidak selalu meningkatkan keberkesanan rawatan, terutamanya ketika berkaitan dengan rawatan pesakit yang menderita kemurungan teruk (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn S., 1995).

SSRI mempunyai struktur kimia yang sama sekali berbeza dan berbeza antara satu sama lain dalam parameter farmakokinetik, dos dan profil kesan sampingan. Selektiviti penghambatan pengambilan semula mengurangkan jumlah kesan sampingan, meningkatkan toleransi dan mengurangkan kadar penolakan pengambilan ubat berbanding dengan TCA (Anderson I., Tomenson T., 1994).

Jadual Ciri perbandingan SSRI mengikut intensiti kesan antidepresan

Dadah

Keamatan kesan

Paroxetine (Rexetine, Paxil)

Sertraline (stimuloton, zoloft)

Tsipramil (cipralex, citalopram, celex)

Fluoxetine (Prozac, Fluxal)

Catatan: +++ - intensiti ketara, ++ - intensiti sederhana, + - kesan ringan.

Adalah perlu untuk menekankan keselamatan relatif SSRI (kesan sampingan yang lebih sedikit dan lebih teruk) dan keselesaan rawatan yang lebih besar (kemungkinan terapi berdasarkan pesakit luar).

SSRI juga dicirikan oleh toksisiti rendah (risiko kematian sekiranya keracunan atau overdosis praktikal adalah sifar), serta kemungkinan penggunaan ubat-ubatan kumpulan ini pada pesakit dengan kontraindikasi terhadap penggunaan TCA (gangguan irama jantung, kesukaran membuang air kecil akibat hipertrofi prostat, glaukoma penutupan sudut) ( Mashkovsky MD, 1997).

Harus diingat bahawa dalam literatur terdapat kes-kes kesan sampingan pusat dan periferal semasa rawatan SSRI (Baldessarini R., 1989).

Ubat ini adalah antidepresan yang lebih mahal daripada ubat lain yang digunakan untuk merawat kemurungan..

Sebilangan besar perencat pengambilan serotonin selektif (SSRI) berpanjangan dan digunakan dalam dos tetap. Farmakokinetik pelbagai wakil kumpulan SSRI mempunyai ciri tersendiri, bergantung pada usia pesakit dan beban somatik. Jadi separuh hayat fluvoxamine sedikit meningkat pada pesakit tua dan pesakit dengan patologi hati (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). Tempoh separuh hayat sertraline juga dipengaruhi oleh usia (Warrington S. 1988), dan keupayaan fungsional hati cukup banyak dilihat pada kesan fluoxetine (Bergstrom M., Lemberg L, et al., 1988).

Ujian klinikal SSRI telah menunjukkan bahawa ia, seperti TCA, berkesan dalam kebanyakan keadaan kemurungan, termasuk kegelisahan, gangguan tidur, pergolakan psikomotor dan kelesuan. (Levine S. et al., 1987, Dunlop S. et al., 1990, Claghorn J., 1992, Kiev A., 1992).

Jadual Penilaian perbandingan kesan terapeutik tambahan SSRI

Dadah

Kesan terapeutik

Fluoxetine (Prozac, Fluxal)

Sertraline (stimuloton, zoloft)

Anxiolytic, antiphobic, vegetative-stable

Tsipramil (cipralex, citalopram)

Paroxetine (Paxil, Rexetin)

Petunjuk untuk penggunaan SSRI adalah kemurungan yang teruk dan sederhana (jenis sederhana) dengan kegelisahan dan kegelisahan ringan (Pujynski S., et al., 1994; Pujynski S, 1996). Sebagai tambahan, SSRI dapat digunakan untuk merawat gangguan keperibadian yang meliputi kemarahan dan impulsif..

Literatur perubatan menekankan kepekaan gangguan vital terhadap tindakan antidepresan ini (Laakmann G. et al. 1988).

Sejumlah kajian telah menjelaskan bahawa pesakit di mana melankolis mendominasi struktur sindrom menunjukkan tindak balas terapeutik yang baik ketika menggunakan SSRI (Reimherr F. et al., 1990, Tignol G. et al., 1992; Mosolov S.N., Kalinin V.V., 1994).

Memandangkan toleransi yang baik terhadap ubat ini, ubat ini disyorkan untuk digunakan pada usia tua..

Pada masa yang sama, kebanyakan penyelidik mencatat aktiviti SSRI yang cukup tinggi (Amin M. et al., 1989; Kiev A., 1992,, Bovin R.Ya., et al. 1995, Ivanov M.V et al. 1995). Pada peringkat awal penampilan SSRI dalam literatur domestik, terdapat indikasi kecekapan rendah, dan kadang-kadang bahkan peningkatan kecemasan ketika menggunakan SSRI pada pesakit dengan kemurungan kegelisahan (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al., 1994, Mosolov S.N., et al., 1994).

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kajian telah dilakukan yang memberikan penilaian perbandingan SSRI dengan TCA. Sebilangan besar penulis menyatakan bahawa aktiviti sebatian baru dapat dibandingkan dengan ubat tradisional (Guelri J.. et al., 1983; Shaw D., et al., 1986; Hale A. et al., 1991, Fontaine R. et al., 1991 ). Semasa membandingkan SSRI dengan TCA, yang secara tradisional digunakan dalam rawatan keadaan kegelisahan, sebagai peraturan, ditunjukkan bahawa perbezaan keberkesanan ubat-ubatan yang dikaji dalam kemampuan untuk menghilangkan kegelisahan tidak signifikan secara statistik (Feighner J., 1985, Laws D. et al., 1990, Avrutsky G.Ya., Mosolov S.N., 1991, Doogan D., Gailard V., 1992).

Menurut banyak pengarang, SSRI berkesan dalam beberapa kes apabila penggunaan TCA tidak berkesan (Weilburg JB et al., 1989, Beasley CM et al. 1990; Ivanov MV et al., 1991; Bovin R. Ya. et al., 1992; Serebryakova T.V., 1994; Bovin R.Ya., et al. 1995). Menurut Beasley C., Sayler M. (1990), pesakit yang tahan terhadap antibodi trisiklik rentan terhadap ubat baru..

Adalah perlu untuk menekankan keselamatan SSRI yang lebih besar berbanding dengan TCA (kesan sampingan yang lebih sedikit dan lebih teruk), keselesaan rawatan yang lebih besar (kemungkinan terapi pada pesakit luar) (Boyer W. Feighner J., 1996).

Semasa mengambil TCA, 30% pesakit terpaksa menolak rawatan kerana teruknya kesan sampingan, sementara dalam kes memberi ubat baru, hanya 15% pesakit yang harus mengganggu pengambilan ubat (Cooper G., 1988).

S. Montgomery, S. Kasper (1995) menunjukkan bahawa kekerapan pemberhentian ubat akibat kesan sampingan adalah pada 14% pesakit yang dirawat dengan SSRI dan 19% - TCA. Kelebihan antidepresan generasi kedua sangat penting semasa terapi jangka panjang (Medavar T. et al., 1987).

R. Ya. Bovin (1989) menunjukkan peningkatan risiko bunuh diri pada peringkat awal terapi TCA. Walaupun, dalam kebanyakan kajian yang ditujukan untuk SSRI, penulis menarik perhatian kepada penargetan tinggi ubat-ubatan ini terhadap bunuh diri (Fava M. et al., 1991; Cohn D. et al., 1990; Sacchetti E. et al., 1991).

Selain mengobati kemurungan, ada peningkatan upaya untuk menggunakan antidepresan (fluoxetine, sertraline) untuk waktu yang lama untuk mencegah kambuhnya..

Cohn G.N. et al., (1990), dengan mengambil kira toleransi SA yang baik, mengesyorkan penggunaannya dalam gerontopsychiatry.

Tidak ada konsensus mengenai kadar permulaan kesan ketika menggunakan SSRI. Menurut pengarang asing, kesan klinikal SSRI dikesan lebih lewat daripada TCA (Roose S, et al. 1994). Pada masa yang sama, saintis domestik menunjukkan bahawa SSRI cenderung untuk permulaan kesan terapi yang lebih cepat, berbanding dengan antidepresan yang lain (Avrutskiy G.Ya., Mosolov S.N., 1991).

Dalam kumpulan SSRI, pelbagai ubat berbeza dalam kekuatan tindakan mereka terhadap reseptor dan tahap selektiviti. Lebih-lebih lagi, selektiviti dan kekuatan tindakan tidak bertepatan. Didapati bahawa paroxetine adalah penghambat serotonin yang lebih kuat, sementara citalopram lebih selektif. Perbezaan selektiviti dan daya tindakan pada reseptor menentukan bukan sahaja ciri-ciri kesan terapi ubat tertentu, tetapi juga kehadiran kesan sampingan (Thopas D., et al., 1987; Hyttel G., 1993).

Semua perkara lain adalah sama, kambuh kemurungan lebih kerap berlaku selepas terapi fluoxetine daripada dengan paroxetine dan selepas rawatan dengan citalopram daripada dengan sertraline; dengan jumlah kambuh yang hampir sama semasa rawatan dengan sertraline dan paroxetine.

Oleh kerana fluvoxamine dan paroxetine mempunyai kesan penenang dan anti-kegelisahan yang jelas, mereka berada dalam spektrum aktiviti mereka terhadap ubat-ubatan seperti amitriptyline atau doxepin. Sebilangan besar ubat-ubatan lain, terutamanya fluoxetine, lebih mengingatkan pada profil imipramine, kerana ia mempunyai kesan penyekat dan dapat meningkatkan manifestasi kegelisahan dan kegelisahan (Caley Ch., 1993; Pujynski S., et al., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995 ). Dalam kesusasteraan domestik, terdapat juga petunjuk kecekapan rendah, dan kadang-kadang bahkan meningkatnya kecemasan ketika menggunakan SSRI pada pesakit dengan kemurungan kegelisahan (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al., 1994, Mosolov S.N., et al., 1994).

Oleh kerana kesan disinhibition, ubat semacam itu tidak boleh digunakan untuk kegelisahan, kegelisahan, disinhibition motor, insomnia, pemikiran dan kecenderungan bunuh diri. Menurut S. Pujynski (1996), bentuk kemurungan psikotik adalah kontraindikasi relatif terhadap penggunaan SSRI. Walau bagaimanapun, Feighner J., Bouer W (1988), sebaliknya, perhatikan kesan positif ubat ini walaupun dalam versi psikotik kemurungan.

Kesan sampingan yang paling biasa semasa mengambil perencat serotonin dianggap sebagai gangguan gastrousus: mual dan muntah, sembelit dan najis longgar. Sebilangan pesakit mengalami penurunan berat badan.

Jadual Ciri perbandingan SSRI mengikut keparahan kesan sampingan

Bagaimana kemurungan berfungsi?

Depresi (dari Lat. Deprimo - untuk menindas) adalah penyakit mental yang dicirikan oleh "triad depresi", yang merangkumi gangguan berikut:

1. Dalam bidang emosi. Suasana tertekan dan anhedonia - ketidakupayaan untuk menikmati perkara semula jadi: makanan, alkohol, komunikasi, seks, dll..

2. Dalam bidang kognitif. Citra diri negatif, pengalaman negatif dunia, visi negatif masa depan - inilah yang disebut "triad kognitif". Triad di dalam triad + orang itu tidak dapat menilai keadaan dengan secukupnya, tidak dapat menggunakan pengalaman positif sebelumnya dalam menyelesaikan masalah.

3. Di sfera motor. Sebagai peraturan, kelambatan motor, tetapi reaksi terbalik juga dapat diperhatikan - kegembiraan yang terangsang: pesakit dalam persekitaran yang tenang dapat terus melompat, melambaikan tangan, terus-menerus mengubah posturnya, atau, misalnya, bangun dan pergi di tengah-tengah perbualan.


Psikiatri: panduan nasional. M.: GEOTAR-Media, 2009.1000 s.

Terdapat gejala tambahan: kehilangan atau peningkatan selera makan (penurunan berat badan atau kenaikan), gangguan tidur (mengantuk atau insomnia), merasa letih, peningkatan keletihan, dll..

Kira-kira 800,000 orang mati setiap tahun kerana bunuh diri, penyebab kematian kedua utama di kalangan orang berusia 15-29 tahun.

Rajah. 1 Depresi: Rawatan dan Pengurusan Depresi pada Orang Dewasa (Edisi Dikemas kini). Leicester (UK): Persatuan Psikologi British, 2010.

Mari kita lihat klasifikasi gangguan kemurungan yang dipermudah (Rajah 1), yang tidak mutlak, tetapi merangkumi contoh asas. Depresi dapat diklasifikasikan berdasarkan alasan yang menyebabkannya (etiologi) dan dominasi gejala tertentu, serta pelbagai kombinasi mereka.

Dalam kes pertama, tiga kategori dapat dibezakan:

1. Kemurungan psikogenik (reaktif) disebabkan oleh faktor traumatik. Faktor ini muncul dalam pertuturan pesakit. Sebagai peraturan, kemurungan seperti itu dapat diselesaikan sendiri setelah berlalunya waktu, penghentian kesan faktor - "masa sembuh".

2. Endogenous - kemurungan, yang dipercayai disebabkan oleh faktor dalaman yang tidak dapat dikenali.

3. Somatogenic - disebabkan oleh patogenesis (mekanisme perkembangan penyakit) pelbagai penyakit. Penting untuk tidak mengelirukan mereka dengan psikogenik. Contohnya, jika seseorang tertekan kerana menyedari adanya penyakit, ini adalah kemurungan psikogenik (reaktif). Tekanan somatogenik adalah yang disebabkan oleh mekanisme penyakit lain. Sebagai contoh, penyakit Parkinson membunuh sel-sel saraf yang menghasilkan dopamin, yang seterusnya memainkan peranan penting dalam tindak balas emosi. Kekurangan dopamin di kawasan otak yang bertanggungjawab terhadap tindak balas emosi menyebabkan kemurungan. Contoh kedua adalah psoriasis, yang boleh menyebabkan penurunan pengeluaran serotonin (pengatur mood penting) dalam sistem saraf pusat, dan dengan itu meningkatkan risiko mengembangkan gangguan depresi..

Menurut simptom utama kemurungan, terdapat: kegelisahan, melankolis, adynamic, anestetik (mengalami kekurangan emosi - "anestesia emosi") - ini adalah contoh "kemurungan sederhana".

"Kemurungan kompleks" menggabungkan simptom kemurungan dan psikopatologi lain: kemurungan dengan khayalan, halusinasi, katatonik, bertopeng - gejala disamarkan sebagai penyakit organ dalaman atau sebaliknya "somatik" - sakit kepala, sakit perut, jantung, dll..

Kerumitan rawatan gangguan kemurungan terletak pada kurangnya pemulihan sepenuhnya dalam kes gangguan kemurungan yang teruk atau rumit. Tetapi penyelesaian diri penyakit ini juga mungkin, jika jalannya tidak parah, tidak ada komplikasi dalam bentuk gejala psikopatologi lain, dll..


Sifat perjalanan gangguan kemurungan

Setelah berjaya menjalani ubat dan psikoterapi, tempoh pengampunan bermula, yang disertai dengan kelemahan (remisi separa) atau hilangnya gejala (pengampunan lengkap) penyakit. Selama tempoh rawatan aktif dan pengampunan separa atau lengkap, terdapat risiko berulang gejala penyakit - kambuh.

Selain itu, terdapat risiko episod kemurungan berulang setelah pemulihan sepenuhnya dari episod pertama. Episod berulang dapat dicirikan oleh sekumpulan gejala lain dan perjalanan yang lebih teruk. Penyakit ini boleh menjadi kronik. Selalunya, episod pertama gangguan depresi adalah psikogenik (reaktif), dan berulang (jika masalahnya tidak larut, faktor trauma terlalu kuat atau berlarutan) - endogen.

Serotonin, norepinefrin dan dopamin

Gambar 2 meringkaskan parameter utama teori monoamin kemurungan. Rumus monoamin diberikan untuk menjelaskan nama kumpulan bahan ini - mengandungi hanya satu kumpulan amino (-NH2).

Peranan monoamin dalam perkembangan gejala depresi

Rajah. 2 Teori kemurungan monamin

* Kumpulan NH lain dalam serotonin bukan kumpulan amino, ia adalah sebahagian daripada heterosikular indole.

Adalah dipercayai bahawa peranan monoamin dalam pembentukan gejala kemurungan individu adalah heterogen. Oleh itu, untuk rasa bersalah dan tidak berharga, idea bunuh diri, serta selera makan yang terganggu, kekurangan serotonin dapat dipertanggungjawabkan. Dopamine dan norepinefrin bertanggungjawab untuk apatis, disfungsi eksekutif, dan keletihan.

Kekurangan semua monoamin di kompleks menunjukkan mood tertekan, disfungsi psikomotor dan gangguan tidur.


Rajah 3. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Gangguan kemurungan utama: resep berasaskan mekanisme untuk ubat yang diperibadikan // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. P. 875–88.

Gambar 3 menunjukkan bahagian otak di mana disfungsi monoamin yang ditunjukkan membawa kepada perkembangan gejala depresi..

Seperti yang kami katakan, semua antidepresan berkesan secara klinikal moden diciptakan dalam kerangka teori kemurungan monoamin..

Antidepresan

Prinsip tindakan antidepresan dapat dibahagikan dengan syarat kepada dua kumpulan:

1. Ubat yang meningkatkan kepekatan monoamin (terutamanya serotonin dan norepinefrin) di otak;

2. Sarana yang mengambil fungsi monoamin (terutamanya serotonin) dengan merangsang reseptor tertentu.

Mari kita pertimbangkan dengan lebih terperinci kumpulan utama mekanisme molekul antidepresan. Rajah 5 menunjukkan hubungan sinaptik antara dua sel saraf: di atas - ujung saraf satu neuron (sinaps), di bawah - sel saraf lain yang menerima isyarat.

Mekanisme molekul asas antidepresan dalam konteks hipotesis monoamin kemurungan

Rajah. 5. Terapi Dadah Kemurungan dan Gangguan Kecemasan. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Edisi Kedua Belas. 2011. Stahl S.M. Psikofarmakologi asas antidepresan. Bahagian 1: Antidepresan mempunyai tujuh mekanisme tindakan yang berbeza // Jurnal Psikiatri Klinikal. 1998. 59. Suppl 4. P. 5-14.

Dalam sel-sel saraf, neurotransmitter (serotonin dan norepinefrin) disintesis, dengan bantuan sel mana yang menghantar isyarat antara satu sama lain. Bahan permulaan untuk sintesis adalah asid amino penting L-triptofan dan L-fenilalanin. Selepas sintesis, pengantara dimasukkan ke dalam butiran khas - vesikel, di mana mereka bergerak ke ujung saraf (sinapsis) dan disimpan di sana.

Setelah sel menerima rangsangan tertentu, mediator dibebaskan dari ujung saraf (sinaps) ke celah sinaptik - jurang antara dua sel saraf. Di permukaan sel "menerima" isyarat, terdapat formasi protein khas - reseptor (dalam kes ini, serotonin dan reseptor adrenergik), yang mengikat pada pemancar. Setelah mengikat, mediator mengaktifkan (merangsang) reseptor yang sesuai, yang membawa kepada perubahan proses metabolik di dalam sel dan, dengan itu, mengubah fungsinya (meningkatkan atau menekan).

Setelah berjaya menjalankan fungsinya, 80% mediator ditangkap kembali ke sel saraf, di mana sebahagian mediator dimusnahkan oleh enzim monoamine oksidase jenis A (MAO-A), dan sebahagian lagi dikemas dalam vesikel untuk digunakan kembali. Pengambilan semula mediator dapat mengurangkan kos tenaga untuk sintesis mediator dari asid amino dengan ketara.


Rajah. 6 Kekurangan melebihi dan membenarkan pencarian hipotesis dan sasaran baru.

Secara ringkas mengenai bagaimana antidepresan berfungsi


1. Melanggar pengambilan semula mediator pada ujung saraf, sehingga meningkatkan kepekatannya di celah sinaptik dan meningkatkan pengaruhnya pada reseptor. Ada kemungkinan pelanggaran berasingan pengambilan serotonin (fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine) dan norepinefrin (reboxetine, atomoxetine), dan pelanggaran serentak pengambilan kedua-dua orang tengah (amitriptyline).

2. Meningkatkan pembebasan neurotransmitter dari ujung saraf (mirtazapine dan tianeptin yang dilarang).

3. Menindas aktiviti enzim MAO-A dan dengan demikian memelihara mediator dari kemusnahan (moclobemide).

4. Merangsang reseptor serotonin subtipe 1 (vilazodone), pengaktifannya yang berkaitan dengan melegakan gejala depresi (reseptor "baik").

5. Reseptor serotonin blok 2 (reseptor "buruk"), yang bertanggungjawab untuk perkembangan gejala kegelisahan dan kemurungan (trazodone).

Kemurungan dan tekanan

Pada masa ini, tekanan diberikan peranan sebagai salah satu mekanisme pencetus gangguan afektif (gangguan sfera emosi, mempengaruhi), termasuk yang tertekan. Diyakini bahawa ini bukan kejadian stres tunggal dan berat yang berbahaya, tetapi pendedahan kepada tekanan yang kurang kuat dan berterusan, terutamanya kejadian stres yang tidak dapat diramalkan setiap hari. Mustahil untuk menyesuaikan diri dengan kesan stres seperti itu, dan ini membawa kepada pengaktifan mekanisme pertahanan dan penyesuaian kronik dengan penyusutan mereka yang seterusnya..

Salah satu komponen yang paling penting dalam tindak balas fisiologi badan terhadap tekanan adalah paksi hipotalamus-pituitari-adrenal (Gamb. 7).


Rajah. 7. Varghese F. P. & Brown E. S. Paksi Hypothalamic-Pituitary-Adrenal dalam Gangguan Depresi Utama: Primer Ringkas untuk Doktor Penjagaan Primer // Pendamping Penjagaan Primer ke The Journal of Clinical Psychiatry. 2001.3 (4). Hlm 151-155.

Pengaktifan tekanan berurutan dari struktur pusat (amandel - hipotalamus - kelenjar pituitari) membawa kepada pengeluaran hormon korteks adrenal - glukokortikoid (kortisol) - hormon tekanan. Yang terakhir dapat bertindak pada struktur otak (bertanggungjawab untuk tindak balas tekanan emosi (korteks prefrontal dan hippocampus)) dan mengganggu proses neuroplastik.

Gangguan Neuroplastik

* Neuroplasticity adalah kemampuan otak untuk menyesuaikan diri dengan perubahan melalui penyusunan semula, semasa perkembangan normal dan dalam keadaan patologi.

Rajah. 8 Fuchs E., Flügge G. Neuroplasticity Dewasa: Lebih Dari 40 Tahun Penyelidikan // Plastisiti Neural. 2014. ID Artikel 541870. Doi: 10.1155 / 2014/541870; Joyce Sh. Neuroplastik dan Amalan Klinikal: Membangun Kekuatan Otak untuk Kesihatan // Sempadan dalam Psikologi. 7 (2016): 1118. PMC. Web. 7 Mei 2017. Zilles K. Keplastikan neuron sebagai sifat adaptif sistem saraf pusat // Annals of Anatomy. 1992. Vol. 174. No. 5. Hlm 383–391.

Yang paling penting dalam konteks gangguan kemurungan adalah korteks prefrontal, amigdala dan hippocampus..

Interaksi struktur otak adalah normal

Rajah. 9. Gorman J.M., Docherty J.P. Peranan Hipotesis untuk Pembentukan Semula Dendritik dalam Etiologi Gangguan Mood dan Kecemasan // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010.22: 3. Hlm 256-264

Biasanya, apabila terdapat hubungan penuh antara neuron struktur ini, korteks prefrontal memproses maklumat yang diterima dari hippocampus (memori, pewarnaan emosi dan kenangan). Amigdala adalah struktur yang bertanggungjawab untuk perasaan takut. Kebiasaannya, aktiviti berlebihan struktur ini ditekan oleh korteks prefrontal..

Telah diketahui bahawa dengan latar belakang gangguan kemurungan, proses neuroplastik terganggu, khususnya, jumlah hubungan antara sel-sel saraf berkurang, kecepatan transmisi impuls berubah, dan jumlah neuron menurun. Sebagai tambahan, penurunan jumlah hipokampus dan korteks prefrontal diperhatikan terhadap latar belakang kemurungan. Perubahan sedemikian menyumbang kepada gangguan hubungan fungsi normal antara struktur yang ditunjukkan..

Gejala depresi, nampaknya, dapat dimediasi oleh perubahan ini: kegelisahan yang tidak terkawal, yang sering terjadi pada pesakit dengan kemurungan, mungkin disebabkan oleh kurangnya penghambatan amigdala oleh korteks prefrontal.

Interaksi struktur otak dalam kemurungan (teori)

Rajah.11. Gorman J.M., Docherty J.P. Peranan Hipotesis untuk Pembentukan Semula Dendritik dalam Etiologi Gangguan Mood dan Kecemasan. Jurnal Neuropsychiatry dan Neurosciences Klinikal. 2010.22 (3). Hlm 256-64. N. V. Kudryashov Kajian eksperimental aktiviti psikotropik turunan pyrazolo [c] pyridine GIZH-72 dan pyrrolodiazepine GMAL-24 dalam keadaan tekanan sederhana kronik yang tidak dapat diramalkan / Disertasi calon sains biologi 03.14.06. M., 2016.198 s.

Ketidakmampuan untuk menilai keadaan dan menggunakan pengalaman positif sebelumnya adalah akibat pelanggaran hubungan antara korteks prefrontal dan hippocampus. Kelantangan hipokampus yang menurun dapat menjelaskan suasana hati yang rendah.

Mekanisme peraturan neuroplastik dalam pengaturan gangguan kemurungan

Pengatur penting proses neuroplastik adalah faktor neurotropik otak (BDNF), yang mana tahapnya menurun terhadap latar belakang tekanan dan kemurungan..

Hormon tekanan, seperti kortisol, glukokortikosteroid yang dihasilkan oleh korteks adrenal, juga dapat bertindak sebagai pengatur negatif neuroplastik. Telah diketahui bahawa antidepresan yang paling sering digunakan (dalam penggunaan kronik) mampu meningkatkan tahap BDNF dan ini nampaknya merupakan sebahagian daripada tindakan terapi mereka..

Ciri-ciri faktor neurotrofik otak (BDNF *) dan prospek penggunaannya sebagai antidepresan


Rajah 13. Castrén E., Rantamäki T. Peranan BDNF dan reseptornya dalam tindakan kemurungan dan ubat antidepresan: Pengaktifan semula keplastikan perkembangan // Neurobiologi Perkembangan. 2010.70 (5). Hlm 289–97.

* BDNF memainkan peranan penting dalam banyak psikopatologi, termasuk dan kemurungan. Penggunaan BDNF itu sendiri mustahil kerana beberapa sebab (yang disenaraikan dalam gambar).

Selain antidepresan, ada faktor lain yang menyumbang kepada peningkatan tahap BDNF dalam sistem saraf pusat dan ini bertepatan dengan rangsangan positif neuroplastik - pembelajaran, senaman, pengalaman baru, diet, dll. Lebih-lebih lagi, faktor ini sering dapat melengkapkan terapi ubat untuk gangguan kemurungan..

Gambar 14 menyajikan data mengenai kajian sifat antidepresan BDNF itu sendiri pada model haiwan (tikus). Oleh kerana BDNF sendiri tidak dapat meresap ke otak (melalui penghalang darah-otak) ketika diberikan secara periferal, dalam eksperimen BDNF disuntik terus ke otak.

Kajian sifat antidepresan faktor neurotropik otak (BDNF) pada model haiwan

Rajah 14 Eisch A.J., Bolaños C.A., de Wit J. et al. Faktor neurotrofik yang berasal dari otak dalam jalur otak-inti otak tengah: peranan dalam kemurungan // Psikiatri Biologi. 2003.54 (10). Hlm 994-1005; Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S., Russell D.S., Duman R.S. Faktor neurotrofik yang dihasilkan oleh otak menghasilkan kesan antidepresan pada model tingkah laku kemurungan. Jurnal Neurosains. 2002.22 (8). Hlm 3251–61.

1. Pengenalan kepada hippocampus. Idea utama adalah untuk mensasarkan BDNF di kawasan otak yang bertanggungjawab untuk neurogenesis (gyrus dentate hippocampus adalah salah satu yang disebut "ceruk neurogenik"). Tingkah laku seperti depresi pada haiwan dinilai setelah diberikan. (Nilai komponen depresi depresi. Haiwan (tikus atau tikus) diletakkan di dalam silinder dengan air, dari mana mustahil untuk keluar sendiri. Selepas beberapa ketika, percubaan aktif haiwan untuk keluar dari silinder digantikan oleh "keadaan putus asa" (haiwan itu berada di dalam air dengan hampir tidak bergerak.)

Mengurangkan imobilisasi (imobilisasi) haiwan dianggap sebagai korelasi kesan antidepresan. BDNF memberikan kesan antidepresan setelah disuntik ke dalam gyrus dentate (ceruk neurogenik) dan zon CA3 hippocampus (neuron zon ini memastikan interaksi gyrus dentate dengan kawasan lain dari hippocampus).

2. Apabila BDNF disuntik ke kawasan tegmental ventral (zon yang bertanggungjawab untuk pengeluaran dopamin dan menderita gangguan kemurungan), kesan sebaliknya dicatatkan - peningkatan tingkah laku seperti kemurungan.

Peniruan

Oleh kerana tidak mungkin menggunakan BDNF sendiri sebagai ubat, ubat sedang dikembangkan berdasarkan faktor ini. Khususnya, kawasan aktif molekul BDNF dipelajari dengan baik (struktur spasial yang, seperti namanya - gelung. Gamb. 15).

Peniruan BDNF (bahan yang meniru aktiviti) sedang dikaji secara aktif.

Pengembangan ubat generasi baru berdasarkan faktor neurotropik otak (BDNF)

Rajah 15. Fletcher J.M., Morton C.J., Zwar R.A. et al. Reka bentuk peniruan pekeliling yang stabil dan proteolitik stabil terhadap faktor neurotropik yang berasal dari otak // Jurnal Kimia Biologi. 2008.283 (48). Hlm 33375–83. Massa S. M., Yang T., Xie Y. et al. V Mimetik BDNF molekul kecil mengaktifkan isyarat TrkB dan mencegah degenerasi neuron pada tikus // The Journal of Clinical Investigation. 2010.120 (5). Hlm 1774–85. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. Kesan antidepresan dari berat molekul rendah BDNF asli yang meniru, dipeptida dimerik GSB-106 // Acta Naturae. 2013.4 (19). Hlm 116–120.

Sifat antidepresan mimetik peptida 4 gelung faktor neurotropik otak (BDNF) - sebatian GSB-106

Rajah. 16. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. Kesan antidepresan dari berat molekul rendah BDNF asli yang meniru, dipeptida dimerik GSB-106 // Acta Naturae. 2013.4 (19). Hlm 116–120.

GSB-106 adalah bahan struktur peptida, ia adalah peniru dari 4 gelung BDNF (pembangunan domestik). Bahan ini mempunyai kesan antidepresan pada model haiwan di bawah pelbagai kaedah pentadbiran. Pada masa ini, kajian luas mengenai sifat farmakologi sebatian ini sedang dilakukan dengan tujuan mewujudkan antidepresan generasi baru berdasarkannya..

Neurogenesis * dan Depresi

* Neurogenesis adalah proses multi-tahap pembentukan sel-sel saraf baru dalam sistem saraf pusat yang matang, yang merupakan fungsi adaptif dari sistem saraf.

Fuchs E., Flügge G. Neuroplasticity Dewasa: Lebih Dari 40 Tahun Penyelidikan // Plastisiti Neural. 2014. Artikel ID 541870, doi: 10.1155 / 2014/541870

Dalam Rajah 17, kami menunjukkan zon neurogenik (ceruk) mamalia:

1) Gyrus dentate hippocampus

2) mentol penciuman

3) Zon subventrikular

Dipercayai bahawa ceruk neurogenik utama pada manusia adalah hippocampus (dentate gyrus).
Tekanan, yang dianggap sebagai salah satu rangsangan utama gangguan kemurungan, menyebabkan penurunan tahap BDNF dan peningkatan kortisol, yang pada gilirannya, meningkatkan kesan glutamat pada sistem saraf pusat..

Bersama-sama, perubahan ini menekan neurogenesis hippocampal dan menyebabkan penurunan jumlah hipokampal. Di bawah pengaruh glutamat, juga memungkinkan untuk mengaktifkan apoptosis (kematian sel saraf yang diprogramkan). Sekiranya neurogenesis terganggu, otak tidak dapat mengimbangi sepenuhnya kerugian dan gejala depresi berkembang.

Glutamat adalah salah satu asid amino rangsangan utama dalam sistem saraf pusat. Kemerosotan neuroplastik di bawah pengaruh tindakan glutamat yang berlebihan nampaknya dikaitkan dengan tindak balas pampasan. Neuron "menghilangkan" sambungan yang tidak perlu dan mati (apoptosis) untuk melindungi sistem saraf pusat daripada kegembiraan berlebihan dan akibat buruk dari proses ini.

Ini adalah fakta yang terkenal bahawa antidepresan dapat merangsang neurogenesis, tetapi mekanisme yang mendasari fenomena ini belum sepenuhnya dipahami hingga kini. Telah diketahui bahawa semua kumpulan antidepresan bertindak pada sistem monoamin otak dan menebus kekurangan fungsi atau bahan serotonin dan norepinefrin. Selain itu, ubat dalam kumpulan farmakologi ini meningkatkan tahap faktor neurotropik otak.

Antidepresan dapat merangsang neurogenesis

Rangsangan neurogenesis adalah ciri antidepresan, tanpa mengira mekanisme tindakannya, struktur kimia atau kelasnya. Oleh itu, pencarian mekanisme pengawalan neurogenesis harus dilakukan pada sifat yang umum terdapat pada semua antidepresan. Sifat biasa ini adalah aktiviti antidepresan terhadap serotonin dan norepinefrin..

Hari ini, idea mengenai peranan serotonin dalam pengaturan neurogenesis hippocampal sedang dibentuk..

Kemungkinan mekanisme aktiviti neurogenik antidepresan

Rajah. 20. Alenina N., Klempin F. Peranan serotonin dalam neurogenesis hippocampal dewasa. Penyelidikan Otak Tingkah Laku. 2015.277. hlm 49-57.

Pertama, gyrus dentate hippocampus menerima peraturan serotonin dari nukleus besar jahitan (pengumpulan sel saraf yang menghasilkan serotonin; terletak di batang otak) secara langsung dan melalui interneuron yang membawa pelbagai subtipe reseptor serotonin di permukaannya..

Kedua, subtipe reseptor serotonin 1A ditemukan pada sel induk itu sendiri, yang menunjukkan keupayaan serotonin yang berpotensi untuk mengatur sel stem otak.

Mekanisme aktiviti neurogenik antidepresan

Seperti yang ditunjukkan dalam kajian eksperimen (pada haiwan dan kultur sel), perencat pengambilan serotonin selektif (SSRIs, ubat klasik dari kumpulan ini - fluoxetine) mampu merangsang tahap percambahan neurogenesis pada hipokampus..

Mekanisme yang dicadangkan adalah peningkatan kepekatan serotonin (5-HT - serotonin, aka 5-hydroxytryptamine) dalam sistem saraf pusat dan rangsangan neurogenesis berikutnya oleh (serotonin).

Subtipe reseptor serotonin 1A (reseptor 5HT1A) juga boleh berfungsi sebagai sasaran antidepresan yang berpotensi dalam proses neurogenesis. Andaian ini selaras dengan data mengenai kesan positif (terapeutik) pengaktifan reseptor serotonin 5-HT1A oleh antidepresan (misalnya, vilazodone) terhadap latar belakang gangguan kemurungan..

Hujah lain yang membolehkan kita menganggap rangsangan neurogenesis sebagai mekanisme utama tindakan antidepresan adalah kebetulan dalam masa antara waktu rata-rata permulaan kesan terapi (dari 2 hingga 7 minggu) dan kitaran penuh neurogenesis (3-7 minggu).

Sebagai tambahan kepada mekanisme ini, antidepresan SSRI juga terbukti meningkatkan tahap BDNF, tetapi mekanisme kesan ini tetap tidak diketahui..

Kesan fluoxetine (Prozac) pada neurogenesis primata bukan manusia

Rajah. 22. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Keperluan Neurogenesis Hippocampal untuk Tindakan Terapi Antidepresan pada Primata Bukan Manusia Dewasa // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0017600.

Kajian pada primata (model haiwan yang paling relevan) telah menunjukkan kemampuan fluoxetine (nama dagang Prozac) untuk merangsang neurogenesis semasa tekanan (dalam kes ini, model tekanan pengasingan digunakan). Rajah 22 menunjukkan bahawa fluoxetine meningkat secara signifikan (signifikan secara statistik) kadar percambahan (pembahagian) sel stem saraf di hippocampus primata.

Kesan fluoxetine pada neurogenesis pada primata bukan manusia

Rajah. 23. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Keperluan Neurogenesis Hippocampal untuk Tindakan Terapi Antidepresan pada Primata Bukan Manusia Dewasa // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0017600.

Pendedahan kepada tekanan menyebabkan penurunan lapisan granular dari dentate gyrus hippocampus, zon neurogenik utama otak primata. Pemberian fluoxetine terhadap latar belakang pendedahan tekanan menghalang perubahan ini dan mengekalkan jumlah normal struktur ini (jumlah keseluruhan).

Kesan fluoxetine pada neurogenesis pada primata bukan manusia

Hubungan antara anhedonia (tingkah laku seperti kemurungan) dan neurogenesis

Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Keperluan Neurogenesis Hippocampal untuk Tindakan Terapi Antidepresan pada Primata Bukan Manusia Dewasa. PLOS SATU. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0017600.

Didapati terdapat hubungan antara rangsangan neurogenesis oleh fluoxetine dan pencegahan perkembangan tingkah laku depresi (anhedonia).

Semasa mengkaji kesan fluoxitine pada neurogenesis primata bukan manusia, korelasi yang signifikan terjalin antara penurunan neurogenesis (disebabkan oleh tekanan) dan peningkatan tingkah laku seperti depresi pada primata (anhedonia, yang ditentukan oleh kombinasi gangguan tingkah laku sosial dan makan), serta korelasi antara rangsangan neurogenesis oleh fluoxetine dan ketiadaan depresi -kelakuan seperti.

Norepinephrine adalah satu lagi monoamine penting, yang, bersama dengan serotonin, dapat berpartisipasi dalam peraturan neurogenesis hippocampal.

Kemungkinan mekanisme aktiviti neurogenik antidepresan

Rajah 25. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S., et al. Norepinephrine secara langsung mengaktifkan prekursor hipokampal dewasa melalui reseptor adrenergik β3 // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Dalam kajian mengenai kultur neuron hippocampal, ditunjukkan bahawa norepinefrin (berbanding dengan serotonin) meningkatkan jumlah sel stem. Serotonin, seperti yang ditunjukkan sebelumnya, tidak mempengaruhi jumlahnya, tetapi kadar percambahan..

Sebagai tambahan kepada perubahan kuantitatif, norepinefrin juga menyebabkan perubahan kualitatif - ini meningkatkan ukuran neurosfera, yang jelas ditunjukkan dalam gambar mikroskop elektron (lihat Gambar. 26).

Kemungkinan mekanisme aktiviti neurogenik antidepresan

Rajah. 26. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S., et al. Norepinephrine secara langsung mengaktifkan prekursor hipokampal dewasa melalui reseptor adrenergik β3 // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Peranan sel glial dalam pembentukan gangguan kemurungan

Sebelumnya, kami memeriksa perubahan dalam neuron, tetapi mengabaikan peranan sel glial dalam pembentukan gangguan kemurungan. Walaupun begitu, kajian eksperimental dan klinikal menunjukkan kemungkinan peranan patologi sel glial dalam patogenesis kemurungan..

Peranan glia dalam pembentukan gangguan kemurungan

Rajah. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis dan Glial Pathology in Depression // Sasaran Ubat Gangguan CNS & Neurologi. 2007.6 (3). Hlm 219-233.

Para penyelidik menyampaikan gambaran mengenai patogenesis gangguan kemurungan dengan penyertaan glia (Gamb. 27).

Kecenderungan genetik boleh merangkumi: faktor keturunan (kehadiran gangguan kemurungan pada salah satu ibu bapa meningkatkan risiko anak untuk penyakit ini); polimorfisme gen: BDNF, pengangkut serotonin (yang terlibat dalam pengambilan semula serotonin menjadi sel saraf dan glial), reseptor serotonin, enzim sintesis serotonin (jenis hidroksilase triptofan 2).

Kerentanan genetik yang digabungkan dengan faktor persekitaran dan tekanan mewujudkan persekitaran yang baik untuk pembentukan gangguan kemurungan.

Para saintis mendapati bahawa peranan sel glial tidak sama pada pesakit muda dan tua (Gamb. 28). Sel glial mungkin memainkan peranan penting dalam patogenesis tahap awal gangguan depresi, yang dapat menyebabkan penurunan jumlah neuron piramidal yang ketara pada usia yang lebih tua..

Peranan sel glial dalam pembentukan gangguan kemurungan tidak sama pada pesakit muda dan tua

Rajah. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis dan Glial Patology dalam Depresi // Sasaran Ubat Gangguan CNS & Neurologi. 2007.6 (3). Hlm 219-233.

Khususnya, kehilangan fungsi sel glial pada usia muda meningkatkan risiko episod kemurungan berulang pada usia tua, tetapi kekurangan neuron piramidal daripada sel glial akan berlaku..


Rajah. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis dan Glial Patology dalam Depresi // Sasaran Ubat Gangguan CNS & Neurologi. 2007.6 (3). Hlm 219-233.

Dinamika ini selaras dengan salah satu fungsi sel glial yang paling penting - penyerapan glutamat berlebihan dari celah sinaptik (hubungan antara sel saraf). Glutamat adalah salah satu neurotransmitter utama dari sistem saraf pusat dan tindakannya yang berlebihan boleh menyebabkan terjadinya gangguan neuroplasticity dan excitotoxicity (neurotoksisiti yang berkaitan dengan eksitasi berlebihan; nampaknya, ia adalah reaksi pelindung sel-sel saraf terhadap kegembiraan berlebihan - bilangan neuron dan hubungan di antara mereka berkurang).

Sel glial mengandungi protein transporter yang terlibat dalam pemindahan glutamat dari celah sinaptik ke sel glial, di mana glutamat dimetabolisme.


Rajah. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis dan Glial Pathology in Depression // Sasaran Ubat Gangguan CNS & Neurologi. 2007.6 (3). Hlm 219-233.

Pendedahan kepada tekanan, digabungkan dengan faktor lain, membawa kepada:

1. Penurunan bilangan sel glial dalam struktur sistem limbik otak;

2. Pengeluaran berlebihan glutamat.

Oleh itu, lebihan neurotransmitter rangsangan ini terbentuk, yang merupakan modulator neuroplastik negatif (ini dipercayai sebagai sebahagian daripada tindak balas kompensasi yang melindungi sistem saraf dari kegembiraan berlebihan).

Fungsi sel glial tidak terbatas pada penyerapan glutamat, mereka juga terlibat dalam pengeluaran neurotrofin, khususnya BDNF (Gbr. 31).

Secara keseluruhan, kekurangan neurotrofin dan kelebihan glutamat menyebabkan terjadinya gangguan neuroplastik dan perubahan seperti kemurungan (penurunan jumlah hipokampus dan korteks prefrontal, gangguan hubungan fungsi normal antara struktur lingkaran limbik).

Dalam konteks konsep ini, adalah mungkin untuk mencari penjelasan untuk keberkesanan terapi antidepresan (Gbr. 32):

1. Antidepresan mampu "mengurangkan" kesan tekanan dengan menormalkan aktiviti paksi hipotalamus-hipofisis-adrenal;

2. Meningkatkan kepekatan BDNF dalam sistem saraf pusat;

3. Merangsang proses neuroplastik.

Rajah 33 menunjukkan gambaran umum gangguan kemurungan yang dibina berdasarkan konsep neurodegenerasi tekanan-dimediasi. Ini dapat dilihat bahawa antidepresan menempati ceruk "pembetulan tekanan". Dengan semua kelebihan dan potensi terapi yang ada, antidepresan tidak selalu berkesan untuk menghilangkan gejala kemurungan..

Terdapat apa-apa bentuk gangguan kemurungan yang tahan terhadap farmakoterapi. Mereka cuba menjelaskan fenomena ini dengan pelbagai faktor tekanan, dan dengan kekuatan dan jangka masa pendedahan tekanan yang berbeza, dan oleh ciri-ciri individu (mutasi sasaran antidepresan). Tetapi hanya ada satu kesimpulan umum dari keadaan ini - adalah perlu untuk mencari sasaran baru untuk farmakoterapi gangguan kemurungan..

Trend Baru dalam Dadah Antidepresan

Arah yang menjanjikan nampaknya kesan pada sistem glutamat, jika kita menganggap neurotransmitter ini sebagai salah satu elemen penting dari patogenesis gangguan kemurungan. Dalam kerangka arah ini, kejayaan yang ketara telah dicapai - antidepresan baru yang asasnya telah dibuat, yang, dengan mekanismenya, adalah penyekat reseptor glutamat NMDA dan mencegah aktiviti berlebihan asid amino ini. Rapidintel antidepresan kini telah berjaya menjalani ujian klinikal Tahap I dan II, di mana ia menunjukkan keberkesanan yang tinggi dan dianggap sebagai rawatan untuk bentuk gangguan kemurungan yang berterusan..

Dalam kerangka teori glutamatergik gangguan kemurungan, seseorang juga dapat mempertimbangkan peranan mediator penghambat utama sistem saraf pusat - asid gamma-aminobutyric (GABA atau GABA).


Rajah. 34. Möhler H. Sistem GABA dalam kegelisahan dan kemurungan dan potensi terapinya // Neuropharmacology. 2012. Jan. 62 (1). Hlm 42-53.

GABA adalah kebalikan fungsi glutamat dan dapat mengehadkan kesan rangsangannya, oleh itu, penilaian peranan GABA dalam gangguan kemurungan nampaknya agak logik.

Telah terbukti bahawa, dengan latar belakang gangguan kemurungan, terdapat kekurangan tahap kortikal GABA dan reseptornya. Khususnya, neuron piramidal penghasil glutamat dapat dihambat oleh interneuron yang menghasilkan GABA. GABA menerapkan kesan penghambatannya dengan mengaktifkan reseptor GABA-A.


Rajah. 35. Möhler H. Sistem GABA dalam kegelisahan dan kemurungan dan potensi terapinya // Neuropharmacology. 2012. Jan. 62 (1). Hlm 42-53.

Struktur reseptor GABA-A ditunjukkan dalam Rajah 35. Reseptor terdiri daripada 5 subunit (2α, 2β dan γ), setiap subunit mempunyai subtipe, misalnya, 6 varian α-subunit diketahui. Kombinasi varian subunit yang berbeza menentukan subjenis reseptor GABA-A.

Peranan GABA disahkan oleh keberkesanan modulator positif reseptor GABA-A, eszopiclone. Sasaran ubat ini adalah reseptor GABA-A, yang mengandungi subunit α2- dan α3. Eszopiclone kadang-kadang digunakan dalam kombinasi dengan antidepresan dan dengan ketara melegakan gejala depresi walaupun setelah penarikan ubat antidepresan. Dipercayai bahawa kesan terapeutiknya dikaitkan dengan kelemahan fungsi glutamat. Menariknya, modulator positif lain dari reseptor GABA-A (yang memerlukan kehadiran varian lain dari subunit α, misalnya, zolpidem) tidak mempunyai aktiviti yang serupa..

Oleh itu, dalam skema yang disajikan (Gbr. 37), kami meringkaskan data mengenai penurunan proses neuroplastik dan perkembangan gejala depresi..

1) Penindasan proses neuroplastik tidak khusus untuk gangguan kemurungan, tetapi diperhatikan dalam psikopatologi lain (skizofrenia, gangguan afektif bipolar) dan penyakit neurologi (sklerosis berganda, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer).

2) Dalam model haiwan, penghambatan percambahan sel stem oleh agen kimia tidak menyekat kesan antidepresan (tidak seperti sinar-X, di mana kesan sebaliknya dinyatakan).

3) Sumber neurogenesis mungkin terhad, dan rangsangan berlebihan boleh menyebabkan keletihan.

4) Kesan jangka panjang rangsangan tiruan neurogenesis yang berpanjangan tidak diketahui. Adakah terdapat risiko mengembangkan proses tumor?

5) Neuroplastik yang terganggu bukanlah konsep menyeluruh mengenai gangguan kemurungan. Konsep ini tidak dapat menjelaskan sepenuhnya mengenai SEMUA gejala penyakit (contohnya, somatisasi gejala depresi, apabila gejala kemurungan ditutupi oleh penyakit organ dalaman - sakit kepala, sakit di jantung, di perut, dan lain-lain), sifat kursus (siklikiti) dan ketahanan beberapa bentuk kemurungan untuk terapi ubat (walaupun fakta bahawa antidepresan mengaktifkan neurogenesis dan meningkatkan BDNF).

Gangguan neuroplastik dan gangguan kemurungan - kelemahan konsep

- Penindasan proses neuroplastik tidak khusus untuk gangguan kemurungan

- Pada model haiwan, penghambatan percambahan sel induk tidak selalu menghalang kesan antidepresan

- Sumber neurogenesis mungkin terhad, dan rangsangan berlebihan dapat menyebabkan keletihan.

- Kesan jangka panjang rangsangan neurogenesis "ganas" yang berpanjangan tidak diketahui. Adakah terdapat risiko mengembangkan proses tumor?
- Neuroplastik yang terganggu bukanlah konsep menyeluruh mengenai gangguan kemurungan.

Teori mengenai peranan asid amino neurotransmitter glutamat dan GABA tidak menyeluruh. Pertama, sistem yang disajikan (glutamatergic dan GABAergic) tidak dapat dipertimbangkan secara terpisah dari faktor lain, kerana sebenarnya, mereka adalah penghubung perantaraan dalam patogenesis gangguan kemurungan atau gejala individu. Kedua, perubahan dalam sistem otak glutamatergik dan GABAergik diperhatikan tidak hanya pada keadaan depresi, tetapi juga pada sejumlah gangguan dan keadaan lain (skizofrenia, gangguan kecemasan, serangan panik, epilepsi, kepekaan kesakitan, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer).

Sekiranya kita mempertimbangkan campur tangan farmakologi dalam sistem glutamatergik, maka ia pasti menjanjikan dan bahkan inovatif, kerana sebelum ini semua antidepresan bertindak secara eksklusif pada sistem monoaminegik otak. Walau bagaimanapun, fungsi glutamat yang luas dalam sistem saraf pusat boleh menyebabkan perkembangan kesan yang tidak diingini dan sejumlah kontraindikasi. Tetapi terlalu awal untuk membuat ramalan, penyekat reseptor glutamat belum menjalani ujian klinikal fasa III. Ubat ini dianggap bukan sebagai pengganti antidepresan moden, tetapi sebagai kaedah terapi tambahan (misalnya, untuk bentuk kemurungan yang berterusan).

Dadah yang merupakan modulator positif reseptor GABA pada masa ini tidak dianggap sebagai antidepresan bebas, ia berguna untuk menghilangkan gejala gangguan depresi tertentu.

Ubat "Ideal"

Mempelajari mekanisme tekanan itu sendiri tampaknya menjadi arah yang menjanjikan untuk pengembangan antidepresan baru yang berkesan dan selamat, kerana faktor stres (kejadian tekanan) yang dianggap sebagai rangsangan pencetus utama untuk pembentukan gangguan depresi..

Seperti apa ubat yang menjanjikan?

Mencari dan mencipta antidepresan "sempurna" harus berdasarkan dua prinsip sederhana (menurut Franco Borsini):

1. Ubat itu tidak boleh mengubah jiwa orang yang sihat

2. Ubat tersebut hanya boleh bertindak dalam keadaan psikopatologi


Rajah. 39. Borsini F. Model untuk kemurungan dalam pemeriksaan dadah dan kajian praklinikal: Petunjuk masa depan // Jurnal Farmakologi Dunia. 2012.1 (1). Hlm 21-29.

Mengganggu mekanisme tekanan pada peringkat awal akan mencegah semua perubahan yang dipertimbangkan dalam konteks artikel kami. Secara teori, kaedah pembetulan inilah yang paling efektif bukan hanya untuk mencegah perkembangan kemurungan, tetapi juga untuk perlindungan yang dapat dipercayai terhadap kambuh dan episod berulang yang lebih parah..

Terapi ubat, dengan sendirinya, bukan satu-satunya ubat untuk psikopatologi yang dipertimbangkan. Komunikasi dengan pesakit dan mengenal pasti penyebab penyakit ini tidak kurang pentingnya. Dalam beberapa kes, keberkesanan psikoterapi juga berpotensi tinggi, kerana membantu mencari jalan keluar untuk masalah tersebut, dan tidak melawan gejala penyakit, membiarkan masalah itu tidak dapat diselesaikan dan menterjemahkan kemurungan menjadi bentuk subkronik dan kronik.